L’intelligenza artificiale nella produzione dei nuovi antibiotici

Si potranno combattere infezioni più resistenti grazie alle nuove scoperte dell’AI

La penicillina ha costituito per decenni la cura primaria per tantissime patologie. Gli studiosi dell’Istituto di Ingegneria e Scienza del Massachusetts hanno recentemente individuato un nuovo e più potente composto antibiotico in grado di eliminare infezioni batteriche più resistenti di quelle trattate sinora. Per farlo i ricercatori hanno utilizzato le nuove tecniche di intelligenza artificiale applicate ai modelli animali.

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Dalla penicillina ai nuovi farmaci antibiotici

Dalla scoperta della penicillina gli antibiotici sono sempre stati un punto di riferimento per la medicina moderna. Negli ultimi anni però la loro efficacia ha cominciato a vacillare a causa di una sempre più diffusa resistenza e alla mancanza di nuovi studi per risolvere questo problema (Brown & Wright, 2016).

Senza un’azione immediata in grado di sviluppare nuovi antibiotici gli studi hanno ipotizzato uno scenario negativo. Entro il 2050 infatti dieci milioni di persone all’anno potrebbero morire a causa delle infezioni resistenti (O’Neill, 2014).

Inizialmente l’utilizzo dello screening dei microbi terrestri per i metaboliti secondari ha permesso di scoprire antibiotici in grado di impedire la crescita di batteri patogeni (Clardy et al., 2006). Tale approccio ha permesso di costituire la maggior parte dell’arsenale farmacologico ad oggi esistente grazie anche a revisioni successive in grado di ridurne la tossicità. Ad oggi però non é così semplice produrre nuovi antibiotici a causa di un problema di dereplicazione in cui si rischia di scoprire sempre le stesse molecole (Cox et al., 2017).

Molti programmi hanno inoltre deciso di focalizzarsi nell’utilizzo di grandi librerie chimiche sintetiche (Tommasi et al., 2015). Un approccio che nonostante i costi proibitivi e i limiti nella diversità chimica ha permesso di scoprire nuovi antibiotici clinici (Brown et al., 2014). Negli ultimi anni però la ricerca sperimentale ha visto esplodere i progressi nel campo dell’apprendimento automatico in grado di fornire soluzioni per la previsione della proprietà molecolare (Camacho et al., 2018). Gli algoritmi sarebbero dunque utili per identificare nuovi classi di antibiotici partendo dal silico.

Un’idea che prende spunto da precedenti modelli di chemio-informatica nei quali si cercava di cambiare la pipeline dei farmaci tradizionali (Mayr et al., 2018). L’innovazione degli approcci neuronali di rete permette di apprendere automaticamente la configurazione molecolare e mappare i vettori utili ad individuare le loro proprietà.

Grazie a questo processo è possibile dar luogo a rappresentazioni molecolari in sintonia con la funzione desiderata molto più precise di quelle realizzate manualmente (Yang et al., 2019b).

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L’apprendimento automatico riduce i tempi e i costi di produzione dei farmaci

Lo studio di Stokes et al. (2020) dell’Istituto di Tecnologia del Massachussetts ha utilizzato il modello computerizzato per selezionare più di cento milioni di composti chimici in pochi giorni e individuare potenziali antibiotici diversi.

A tal proposito James Collins, co-autore dello studio e professore di ingegneria medica, ha aggiunto:

“Vogliamo sviluppare una piattaforma che ci consenta di sfruttare il potere dell’intelligenza artificiale per inaugurare una nuova era di scoperta farmacologica”.

Il modello del team del MIT consiste di tre frasi.

In primo luogo é stato creato un modello di rete neurale profonda in grado di prevedere l’inibizione della crescita di Escherichia coli utilizzando 2335 molecole. Il risultato é stato successivamente applicato in diverse librerie chimiche per identificare potenziali composti di piombo con attività contro l’E. Coli. Grazie a questo approccio é stato selezionato un elenco di candidati in base ad una soglia di punteggio di previsione predefinita, alla struttura chimica e alla disponibilità.

Il modello é stato testato successivamente nel Drug Repurposing Hub dal quale é stato identificato l’inibitore della chinasi N-terminale c-Jun SU3327 (De et al., 2009). La molecola definita anche alicina é strutturalmente divergente dagli antibiotici convenzionali. Già in passato le sue proprietà era note contro un ampio spettro filogenetico di agenti patogeni tra i quali le infezioni da Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii e Mycobacterium tuberculosis.

La sua funzione di dissipazione selettiva interrompe la capacità di mantenere un gradiente elettrochimico attraverso le membrane cellulari degli agenti patogeni necessario per produrre ATP e ne causa l'indebolimento.Il farmaco ha funzionato contro ogni specie testata ad eccezione del batterio polmonare Pseudomonas aeruginosa il quale é molto difficile da trattare.

I ricercatori del MIT hanno testato l’efficacia dell’alicina in modelli animali infettati da A.baumannii, un batterio che ha infettato molti soldati statunitensi di stanza in Iraq e Afghanistan. L’applicazione dell’unguento contenente l’alicina ha completamente eliminato le infezioni entro 24 ore nonostante fosse un batterio particolarmente resistente a tutti gli antibiotici esistenti.

Oltre all’alicina sono stati scoperti anche altri otto composti antibatterici da un set distinto di 23 previsioni trovate nel database ZIN15. Due di queste molecole mostravano una potente attività ad ampio spettro in grado di individuare alcuni determinanti della resistenza agli antibiotici in E. Coli e non tossici per le cellule umane.

A tal proposito il professor Stokes, autore principale dello studio, ha aggiunto:

“Quando hai a che fare con una molecole che probabilmente si associa ai componenti della membrana, una cellula non può necessariamente acquisire una singola mutazione per cambiare la chimica della membrana esterna. Mutazioni come questa tendono ad essere molto più complesse per evolversi”.

In conclusione lo studio ha dimostrato che l’E.Coli non ha sviluppato alcuna resistenza all’alicina durante il periodo di trattamento. Sono tuttavia necessari ulteriori approfondimenti per progettare nuovi antibiotici e ottimizzare le molecole esistenti. Gli studi futuri potrebbero adattare il modello a nuove funzionalità in grado di rendere selettivo un determinato antibiotico per specifici batteri. I risultati potrebbero infatti impedire al farmaco di uccidere batteri benefici nel tratto digestivo del paziente.